15.小鼠癌症模型的陷阱

所在栏目：何裕民

第二章 癌症：只是慢性病

第15节 小鼠癌症模型的陷阱

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根据美国国家癌症研究的在线数据库PubMed的检索表明，有150855篇癌症研究领域的论文是以老鼠为实验对象的。猜一猜有多少小鼠论文是真正对癌症治疗有影响的？非常非常少。实际上，如果你试图理解“抗癌大战”是如何走错方向的，那么实验小鼠是一个非常好的起点。

不同的生物物种之间是有关联的。这种关联突出体现在DNA里。人类基因组分享了地球上生命的许多神奇的基因密码。一种小鼠基因也许同一种人类基因非常相似。正因如此，对癌症研究而言，这里同时存在着诱惑与挫折。

特定基因变异会导致细胞增生，增生失去控制，蔓延到其它本不该有这种细胞的组织，并且拒绝在适当的时候凋亡，这就是癌症。所以研究首先就是要弄清楚基因变异的分子机制；其次，寻找药物以阻断这种机制。

兰德是有“核苷酸王子”美名的科学家，他勾画癌症治疗的生物学途径---就像是他指点你去附近的星巴克咖啡馆一样容易。“这里只有3万个基因，这些基因的作用是有限的，癌症形成机制的种类也是有限的，可能一共有100种癌症形成机制。100种就是100种！”

他接着解释，我们需要协调合作，通过寻找小鼠的致癌基因，并分离出这些成癌机制，试验能够杀死变异细胞的药物，最终发现癌细胞的致命弱点。合理的癌症治疗方法就是发现癌细胞每一种新变异的致命弱点。

也许，纯理论分析，这一方法的原理是对的。但是方法本身却存在致命弱点。小鼠的某个基因也许同某个人类基因相似，但其它基因同人类相比差别就常很大。

这一事实大概被许多采用小鼠模型的研究人员忽略了。麻省理工学院生物学教授温伯格曾因发现人类第一个致癌基因及第一个人类抑癌基因而获得美国国家科学奖。他指出：“人类癌症研究一个最常用的方法是把人类癌细胞放在培养皿培养，然后移植到实验小鼠身上。这是一种免疫机制被抑制的实验小鼠，使肿瘤生长，然后对异种移植肿瘤试用各种药物，其中可能有能够治疗人类癌症的药物。这被称为临床前模型。”

温伯格解释说：“实际上十多年甚至二十多年来，大家都知道，对于预测药物在实际人类癌症治疗的作用，这种人类癌症临床前模型的预测效果非常差。”换句通俗的话就是：能治小鼠身上异种移植癌的药物，大多治不了实际癌症患者身上的癌。

温伯格的结论很明确：“这是癌症研究长期面临的一个基本问题。从治疗角度看，人类癌症的临床前期模型已经臭名昭著。”

为什么会发生这种情况？原因还是前面所说，癌症擅长变异，在培养及异种移植过程中，癌细胞早已变异。比如你采集某位病人的肺癌细胞，培养以后异种移植，你就获得了一个肺癌的临床前期模型。实际上这一模型已经不再是原始肺癌模型！因为人类肺癌已经有上百种变异。

可是99%的研究人员仍然在使用这种癌临床前期模型。这是为什么？原因是这一方法简单易行。如果药物作用有效，肉眼就能看出移植肿瘤在缩小。制药公司内部对这一问题都有共识，但是迄今没有采取措施去纠正。大量的经费因为这一临床前期模型而被浪费。

更令人沮丧的是大量可能对人类癌症有效的药物因为这种临床前期模型而被淘汰。对小鼠身上移植肿瘤有效的药物对人类实际癌症大多无效，那么反过来，对小鼠移植肿瘤无效的药物就可能对人类癌症有效。而由于药物筛选判别标准是小鼠模型，所以对小鼠无效的药物首先被淘汰。

既然所有人都清楚问题所在，那么为什么没有采取改进措施？

理由也很简单。第一，现在没有能够替代可怜的小鼠的模型；第二，问题出在管理部门，美国食品药物管理局已经形成一种惯性，这种小鼠模型已经成为判别药物疗效的黄金标准。

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